Positive Ergebnisse aus dem Tiermodell zur Kombinationstherapie in der Behandlung der DMD
Die Kombination aus einem ASO gegen CD49d und einem Dystrophin-wiederherstellenden Medikament zeigt eine statistisch signifikante Wirkung auf die Endpunkte der Muskelfunktion.
Die Ergebnisse sprechen dafür, dass die Gabe von ATL1102 in Kombination mit Arzneimitteln zur Wiederherstellung von Dystrophin möglicherweise einen Nutzen gegenüber der Verabreichung einer Dystrophin-wiederherstellenden Substanz alleine bringt.
Eine Patentanmeldung wurde eingereicht, um die Anwendung der Kombinationstherapie zu schützen.
Derzeit finden Untersuchungen zur Bestimmung des Dystrophingehalts im Muskel und anderer zellulärer Marker statt; die Ergebnisse dazu dürften im ersten Quartal des Kalenderjahres 2023 vorliegen.
Antisense Therapeutics Limited [ASX: ANP | US OTC: ATHJY | FWB: AWY], freut sich, über die ersten positiven Muskelfunktionsdaten aus einem mdx-Tiermodell der DMD berichten zu können, in welchem die Kombination eines Antisense-Oligonukleotids (ASO) gegen CD49d mit einem Exon-Skipping-Medikament zur Wiederherstellung von Dystrophin untersucht wurde. Durch die kombinierte Verabreichung verbesserte sich die spezifische Maximalkraft des Musculus extensor digitorum longus (EDL), eines Unterschenkelmuskels, sowie die nach einer induzierten Schädigung des EDL-Muskels verbleibende exzentrische Muskelkraft. Diese funktionellen Daten sprechen für die potenzielle Verwendung von ATL1102 in Kombination mit Dystrophin-wiederherstellenden Arzneimitteln, um bei Patienten mit DMD einen größeren Therapieerfolg zu erzielen.
Im Rahmen der Forschungskooperationsvereinbarung mit dem Murdoch Children's Research Institute (MCRI) wurde sechs Gruppen von DMD-Mäusen im mdx-Tiermodell (n=8 pro Gruppe) entweder ein Antisense-Oligonukleotid gegen CD49d (das Äquivalent von ATL1102 für Mäuse), oder ein als Kontrolle dienendes „Mismatch“-Oligonukleotid, oder eine Kochsalzlösung, oder das Exon-Skipping-Medikament zur Wiederherstellung von Dystrophin auf Basis eines Morpholino-Oligonukleotids alleine sowie in Kombination verabreicht. Die Physiologie des EDL-Muskels wurde anhand von Kraftparametern bewertet, und zwar anhand der spezifischen Maximalkraft und des Kraftabfalls nach 1 bis 10 exzentrischen (dehnenden) Kontraktionen, bei denen jeweils eine Muskelschädigung durch die Dehnung des Muskels um 10 % induziert wurde. Der EDL-Muskel ist einer von vier Muskeln an der Vorderseite des Unterschenkels, welche die Aufgabe haben, den Fuß am Knöchel nach hinten zu drehen (Fußstreckung nach unten). Ein weiterer dieser Muskeln ist der Musculus tibialis anterior (TA), bei dem das ASO gegen CD49d bereits zuvor in einem mdx-Mäusemodell einen Nutzen hinsichtlich der Verringerung exzentrischer Muskelschäden erbracht hat1.
Mit der Kombination aus dem ASO gegen CD49d und dem Exon-Skipping-Medikament auf Basis eines Morpholino-Oligonukleotids wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der spezifischen Maximalkraft (die Maximalkraft korrigiert um die Muskelgröße/-masse und Querschnittsfläche des EDL-Muskels) und auch der nach einer einmaligen und nach 10 wiederholten Verlängerungskontraktionen verbleibende exzentrische Muskelkraft im Vergleich zur Kochsalzlösung erzielt (siehe Abbildungen 1 bis 3). Diese Kombination zeigte nach den 10 wiederholten Verlängerungskontraktionen außerdem eine signifikante Wirkung (P<0,001) im Vergleich zum Exon-Skipping-Medikament alleine und dem Exon-Skipping-Medikament zusammen mit dem Kontroll-Oligonukleotid (Abbildungen 3a und 3b). Darüber hinaus hatte das ASO gegen CD49d eine signifikante Wirkung im Vergleich zur Kochsalzlösung und dem Kontroll-Oligonukleotid. Das Exon-Skipping-Medikament (Morpholino-Oligonukleotid) wiederum hatte eine signifikante Wirkung gegenüber der Kontrolle mit Kochsalzlösung (Abbildungen 3a und 3b).
Die vollständige Pressemitteilung finden Sie unter: https://www.antisense.com.au
